ดร.จักรภพ เพ็ญแข ได้รับการแต่งตั้งเป็นโฆษกประจำสำนักนายกรัฐมนตรีในรัฐบาลดร.ทักษิณ ชินวัตร ต่อมาไม่นาน ก็ลงสมัครรับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร ในนามพรรคไทยรักไทย แต่ไม่ได้รับเลือกถึง 2 ครั้ง โดยครั้งแรก การเลือกตั้งทั่วไป พ.ศ. 2548 จักรภพลงเลือกตั้งที่กรุงเทพฯ เขต 30 แทนจักรพันธุ์ ยมจินดา แพ้ผู้สมัครจากพรรคประชาธิปัตย์ คือ องอาจ คล้ามไพบูลย์ ต่อมาครั้งที่สองใน การเลือกตั้งทั่วไป 2 เมษายน 2549 จักรภพเป็นผู้สมัครเพียงคนเดียวในเขต 5 กรุงเทพมหานคร แต่ไม่ได้รับเลือกตั้ง เพราะได้คะแนนไม่ถึง 20% โดยที่มีผู้ไม่ลงคะแนนถึง 55,141 คะแนน [3][4] อย่างไรก็ตาม ต่อมา จักรภพได้รับแต่งตั้งเป็นรองเลขาธิการนายกรัฐมนตรี ในรัฐบาลทักษิณ 2

หลังจากคดียุบพรรคการเมือง พ.ศ. 2549 จักรภพ พร้อมด้วยกลุ่มผู้บริหารสถานีโทรทัศน์พีทีวี และองค์กรต่อต้านเผด็จการ เป็นแกนนำจัดเวทีปราศรัยต่อต้านคณะมนตรีความมั่นคงแห่งชาติ (คมช.) และรัฐบาล พล.อ.สุรยุทธ์ จุลานนท์ ขึ้นที่ท้องสนามหลวง ใช้ชื่อว่า “แนวร่วมประชาธิปไตยขับไล่เผด็จการ” (นปก.)

หลังพรรคพลังประชาชนชนะการเลือกตั้งในปี 2550 โดยมีสมัคร สุนทรเวชเป็นนายกรัฐมนตรี เมื่อวันที่ 6 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2551 มีพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ ให้จักรภพดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีประจำสำนักนายกรัฐมนตรี มีหน้าที่กำกับดูแลสื่อมวลชนภาครัฐ ในวันที่ 1 เมษายน ปีเดียวกัน จักรภพ เป็นประธานในการเปลี่ยนแปลงสถานีวิทยุโทรทัศน์แห่งประเทศไทย ช่อง 11 เป็น สถานีวิทยุโทรทัศน์แห่งประเทศไทย (เอ็นบีที)

ต่อมาเมื่อมีรัฐประหารในประเทศไทย พ.ศ. 2557 เมื่อวันที่ 22 พฤษภาคม พ.ศ. 2557 คณะรักษาความสงบแห่งชาติออกคำสั่งที่ 49/2557 เรียกให้จักรภพไปรายงานตัว แต่เขามิได้ไปตามคำสั่งดังกล่าว ศาลทหารจึงออกหมายข้อหาฝ่าฝืนการไปรายงานตัว ในวันที่ 23 มิถุนายน พ.ศ. 2558 1 หมายจับ [5] และวันที่ 28 มิถุนายน พ.ศ. 2558 1 หมายจับ ข้อหามีอาวุธสงครามไว้ในครอบครอง[6] รวมแล้วเขาถูกศาลทหารออกหมายจับ 2 หมายจับ และในวันที่ 7 ธันวาคม พ.ศ. 2560 ศาลอาญาได้ออกหมายจับ เลขที่ 2692/60 ใน ข้อหาร่วมกันมีอาวุธ เครื่องกระสุนปืนและวัตถุระเบิด ที่นายทะเบียนไม่สามารถออกใบอนุญาตให้ได้ ไว้ในครอบครองโดยผิดกฎหมายและเป็นอั้งยี่[7]